連續流動化學新趨勢：高溫化學反應

在競爭日益激烈的制藥業，存在著開發新技術的永無止境的需求。連續流動化學技術能夠促進活性藥物成分(API)的發現，以及簡化藥物制造路線提供新方法。與標準的間歇反應器不同，反應是在管道或微通道內，以連續流動的方式進行。

在過去的20年里，流動化學在學術和工業領域都取得了重大的進展。連續流動化學技術使得傳統批量方法無法實現的化學反應得以實現，并有助于原料藥生產加工方式的改進以降低成本。流動化學技術可以覆蓋從簡化的系統到高度自動化的平臺，這些技術將會對制藥行業未來產生重大影響。

在連續流動反應器中化學反應的好處很多，在許多方面都得到了很好的證明。雖然流動化學有很多好處，但它并不是一個簡單的概念。

很多化學問題的解決方案取決于在連續流動中的許多變量，比如傳熱和傳質混合效率，反應條件的可控等。在連續流動化學中，這些變量的微小變化都可能對反應結果產生影響。

在過去的幾年里，連續流動化學取得了長足的進步，也讓我們發現了在連續流動化學中運行反應的許多額外優點。美國Discovery Chemistry and Technology, AbbVie, Inc.公司Andrew R. Bogdan等，于2019年2月23日在Journal of Medicinal Chemistry發表了一篇綜述，概述了過去8年流動化學在醫藥行業的許多進展和廣泛應用。盡管還遠遠不夠全面，但您會從中發現許多間歇流動反應案例，都可以轉化為連續流動化學來實施。

流動化學的應用和解決方案（1）--- 高溫反應應用

對于一些化學反應， 連續流反應器系統可以通過背壓閥調節連續流動反應體系的壓力，從而提高反應溫度。

在連續流工藝開發中，反應體系溶劑可以被加熱到遠遠超過其沸點的溫度，溫度升高可以加速反應進行，一些不易發生的化學反應可以在連續流動下順利合成。另外，選擇溶劑的范圍變寬，可以使用更環保的溶劑作為高溫介質，促進反應的轉化。

案例1  環狀吡啶的高溫連續流動合成

新型的吲哚連續流動合成方法使用甲苯作為溶劑，反應溫度在160-220℃之間。在傳統釜式工藝中，由于該反應過程涉及合成吲哚類起始原料，考慮到疊氮化物的穩定性和安全性，釜式工藝通常避免將該反應加熱到較高溫度，通常以二甲苯為溶劑，在回流情況下進行反應。然而在連續流動化學反應器中，這些風險可以被控制。可以使用甲苯為溶劑，從而大大簡化了分離過程。

康寧連續流反應器單個G1模塊反應體系內容積可以被小化為幾毫升，同時優良的傳熱效率和多溫區控溫方式可以實現定位加熱和控溫， 在連續流動過程中中間體產生及時被消耗，大大提高了反應的穩定性和安全可控性。

連續流動合成方法已被應用于雜環化合物合成快速篩選，并且實現自動化控制，非常方便快捷的實現反應篩選和放大生產。

案例2  連續流反應器高溫應用放大生產

連續流高溫應用并不局限于實驗室規模，Actellion Pharmaceuticals 公司的Amann等人公布了利用連續流反應器設備進行Overman重排反應。經過優化，成功應用連續流反應器實現了連續84小時的量產運行，得到了>95公斤的終產品。

康寧反應器實驗室設備研究出的工藝結果，可無縫放大到康寧大規模生產型反應器，確保反應安全性和性能重現性，消除中試環節，節省時間和投資，縮短產品上市時間。

康寧GP4反應器單臺年通量高可達3500噸，滿足工業化生產的需求。

參考文獻：J. Med. Chem., • DOI: 10.1021 / acs. jmedchem. 8b01760 • Publication Date (Web): 22 Feb 2019

康寧反應器技術

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